Cimetidine, rifampicin và thioridazine gây tương tác với zaleplon.[6]

Cimetidine và bưởi được biết là làm tăng nồng độ trong huyết tương của các loại thuốc benzodiazepin được chuyển hóa bởi men gan P450 CYP3A4 (ví dụ alprazolam) bằng cách kéo dài thời gian mà thuốc rời khỏi cơ thể, kéo dài thời gian bán hủy một cách hiệu quả. Do đó, do sự tương đồng giữa zaleplon và các loại thuốc benzodiazepin, đặc biệt là về hiệu quả và không chỉ cấu trúc hóa học, nên có biện pháp phòng ngừa (ví dụ như hỏi thăm tại nhà thuốc) trước khi sử dụng cimetidine (hoặc bưởi) trong khi dùng zaleplon.